今年ASCO会议上，结直肠癌的研究亮点纷呈，为原本较为平静的结直肠癌领域掀起了涟漪。其中意大利学者SienaS报告的曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER-2阳性的晚期结直肠癌II期研究的初步结果值得关注。该研究的入组对象为经过所有标准治疗（5-Fu类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗）失败的、Kras野生型且HER-2阳性的复发晚期结直肠癌患者，给予拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗。研究的主要终点是有效率。预设有效率达到22.2%（6/27）。
其中HER-2阳性的标准为免疫组化2+或3+，同时FISH阳性。共有913例KRAS外显子2野生型的患者参与筛选，其中44例为HER2+，阳性率为4.6%，24例患者进入临床研究。治疗方案：曲妥珠单抗4mg/kg负荷剂量，随后2mg/kg/qw，同时给予拉帕替尼1000mg qd口服。
23例患者可评价疗效，结果1例完全缓解，7例部分缓解，总有效率34.8%达到预设的主要终点。同时有10例患者疾病稳定，总的疾病控制率达78%，至疾病进展时间（TTP）为5.5月。联合用药耐受良好，主要的不良事件为胃肠道反应、皮肤毒性和乏力。96.4%的患者完成了计划给药。
首先，这一研究再次映证了靶向治疗以靶点为导向的异病同治原则。HER2阳性患者应用曲妥珠单抗治疗已经广泛应用于乳腺癌和胃癌，其他肿瘤的研究正在进行。Heracles研究表明对于HER2阳性的结直肠癌进行抗HER-2治疗是可行的治疗策略。目前标准治疗失败的晚期结直肠癌应用瑞格非尼或TAS-102治疗有效为5%左右，而该研究的有效率高达34.8%，可望成为HER-2阳性的晚期结直肠癌有效的治疗手段。诚然，这是一个II期研究，还需进一步随访生存时间并扩大样本量验证。
第二，这是拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性肿瘤的又一成功案例，也体现了转化医学对临床研究的推动作用。拉帕替尼联合曲妥珠单抗在乳腺癌中已经取得了成功的经验。EGF104900是一项随机、开放的III期临床试验，该项研究在HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，将拉帕替尼+曲妥珠单抗与拉帕替尼单药化疗进行了对比。研究数据显示，拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗组总生存期（OS）达到了17.2个月，拉帕替尼单药化疗组OS为8.9个月。另外，Meta分析发现：HER2阳性乳腺癌新辅助化疗时采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼pCR率达53.3%，高于单用曲妥珠单抗的38.8%。但2014年ASCO报道的ALTTO研究表明：与曲妥珠单药治疗相比，拉帕替尼联合曲妥珠单抗序贯或者同时辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌没有明显的优势。
开展Heracles研究之前，研究者先在动物模型中进行了探索研究，分别采用帕妥珠单抗、西妥昔单抗+帕妥珠单抗、拉帕替尼、西妥昔单抗+拉帕替尼、帕妥珠单抗+拉帕替尼五种给药方式，发现帕妥珠单抗+拉帕替尼效果最佳，单独应用帕妥珠单抗或者拉帕替尼对肿瘤都没有抑制作用。因此，Heracles研究的给药方法为拉帕替尼+曲妥珠单抗，也就是同时作用于HER2的细胞外和细胞内部分。这也给我们一个启示，对于跨膜蛋白，是否同时阻断细胞内和细胞外结构能取得更好的治疗效果，例如EGFR通路同时给予西妥昔单抗和EGFR-TKI、VEGF通路同时给予贝伐单抗和索拉非尼等，值得进一步探索。
第三，这一研究进一步提示应重视HER-2过表达与EGFR单抗耐药相关性的研究。前期动物研究证实HER2扩增的肿瘤西妥昔单抗治疗无效，在细胞系水平和部分西妥昔单抗治疗失败的结直肠癌患者可检测到HER-2的表达增加，提示HER-2扩增可能是西妥昔单抗耐药的原因之一。该研究入组的是HER2阳性、西妥昔单抗治疗进展的患者，但未阐明是西妥昔单抗原发耐药还是继发耐药。因此，在临床工作中有必要在应用西妥昔单抗治疗前检测HER2状态。而对于西妥昔单抗耐药后，如有可能更应该再次活检行HER2状况和其他基因的检测，以进一步深入分析西妥昔单抗耐药与HER-2过表达之间的相关性。对于结直肠癌患者而言，既要重视基础状态HER2表达，也要关注治疗后HER2继发扩增。
HERACLES研究给晚期结直肠癌领域开启了一个新的窗口，有助我们更好地认识和治疗结直肠癌，为患者带来更多的临床获益。
来源：肿瘤评论
