在前几期内容中，我们大致探讨了HER-2与转移性结直肠癌（mCRC）的关系。我们发现，HER-2扩增突变是在mCRC中，与临床治疗和结局显著相关的一种基因突变。在KRAS外显子2（12/13编码区）野生型的mCRC患者中，HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。HER2的表达水平往往会直接影响部分患者接受靶向治疗的效果；而抗HER-2治疗效果也与HER-2基因扩增水平密切相关。因此抗HER-2作为晚期结直肠癌的一个新的靶点，是非常有应用前景的。那么，除了治疗的指导价值，就像BRAF在mCRC中的突变是一个极其不良的预后指标一样，HER2的高表达与患者预后是否相关呢？它在结直肠癌中的检测与其他肿瘤（乳腺癌、胃癌）中又有什么不一样的地方呢？
2015年意大利 Silvia Marsoni 和 Marcello Gambacorta等学者，建立了一个针对于结直肠癌中HER2表达的特异性的评价标准 (HERACLES Diagnostic Criteria)。评价标准的建立分两步。首先他们组建了一个病理学家共识小组，利用既往乳腺癌和胃癌的HER2检测标准，结合大肠癌的组织特异性，对256例大肠癌患者进行HER2检测，建立结直肠癌的HER2检测标准；随后，他们利用建立的结直肠癌HER2检测标准，对830例KRAS 12/13 wild-type mCRC进行印证。最终确立了HER2结直肠癌诊断的专家共识。其与胃癌和乳腺癌诊断的差异点主要在两部分。第一是表达位置，由于大肠癌不同于胃癌和乳腺癌的腺体形态，专家组认为，只有在细胞外周、基底和侧壁的细胞膜表达才是有意义的HER2阳性表达；其次是进行FISH（荧光原位杂交）检测的标准，我们都知道HER2 2+需要进行FISH检测，但在结直肠癌中，几乎所有HER2 2+且在小于50%的细胞中表达的患者，均为FISH（－），实际上没有必要进行FISH的检测；只有HER2 2+且在大于50%的细胞中表达，才有必要进行FISH检测。
之前我们的研究显示，HER2表达与抗EGFR治疗的效果显著相关。那么HER2与mCRC患者预后的关系如何呢。韩国的两项单中心研究可能会给我们答案。
其中一项研究，纳入了2003-2013年142例RAS野生、抗EGFR治疗失败的mCRC患者，检测标准就是刚刚我们提到的HERACLES Diagnostic Criteria。结果发现，HER2阳性表达率为5%（ 7/142）。长期生存显示，HER2阳性表达患者，PFS显著较差，OS较差但没有显著差异。
HER2扩增突变或者BRAF突变的患者，其生存最差；KRAS突变患者其次；生存最好的是KRAS野生且不伴有BRAF突变和HER2扩增的患者。
接下来我们来看一下HER2表达与原发肿瘤位置的关系，多项研究显示，HER2高表达在直肠和远端结肠患者中更常见。在HERACLES研究中，85%的HER2阳性患者患者原发灶位于远端结肠或者直肠。在另外一项韩国的研究中，HER2阳性11例，其中9例位于直肠。此外，根据HERACLES研究的结果，HER2在原发灶和转移灶中的表达情况基本一致。没有必要针对转移灶进行重新活检。
总结一下这几期HER2专题的内容，我们可以得出以下结论：
• HER2阳性在mCRC中的发生率大约为2-4%，在RAS野生型mCRC中的表达率大约为5-6%
• HER2扩增突变几乎只出现在RAS野生型mCRC患者中
• HER2扩增容易出现在直肠癌和远端结肠癌患者中，原发灶与转移灶的表达情况基本一致
• HER2强阳性表达的患者预后较差，往往需要联合抗EGFR和抗HER2治疗
• HER2早期检测有助于预后判断和治疗选择
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