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一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是肿瘤领域水平最高的盛会，日前闭幕的ASCO 2017汇集了来自世界各地的3万余名肿瘤专业人士，权威肿瘤学家们共襄盛会，一起讨论当前国际最前沿的肿瘤治疗理念与方法。Heinz-Josef Lenz教授是南加州大学（USC）/诺里斯综合癌症中心的癌症遗传学和胃肠肿瘤学主任，在转移性结直肠癌（mCRC）治疗领域极具建树。在ASCO 2017会议期间，Lenz教授接受了记者采访，就分子分型指导下的mCRC一线治疗策略等问题发表了自己的看法。
Lenz教授访谈视频
《中国医学论坛报》：肠癌的肿瘤原发部位及分子分型有哪些临床意义？
Lenz教授：目前我们普遍认为肿瘤原发部位（左、右半）是判断肠癌预后的因素，“右半”患者的预后较“左半”患者差。2016 ASCO年会上公布的研究结果显示，肿瘤原发部位同样能够预测靶向治疗的疗效，其中“左半” 肠癌对抗-EGFR单抗西妥昔单抗较贝伐珠单抗更为敏感，在总生存（OS）指标上表现出绝对优势。相对而言，“右半” 肠癌的治疗则尤为棘手。在今年的ASCO年会上，CALGB 80405研究的主要研究者Venook教授表示：在考虑了KRAS、BRAF、MSI状态以及CMS分型等因素影响的前提下，肿瘤原发部位仍然是判断肠癌预后的独立因素。然而为何“右半” 肠癌的预后不良，目前仍然不能完全得到解释，是否有其他的信号通路参与了肠癌的进展需要我们今后更加深入的研究。
在本届ASCO年会上，我们还看到了CMS分型在肠癌领域的一些研究进展。FIRE-3和CALGB 80405研究有史以来首次评估了CMS分型对两种治疗模式（化疗+西妥昔单抗 vs 化疗+贝发珠单抗）的疗效预测价值。研究结果显示CMS分型可以显著预测肠癌患者的预后，不同CMS分型患者的中位OS从15个月到40个月不等，其中CMS 1型患者的预后最差，原因可能是CMS 1型患者肿瘤表现为微卫星不稳定、广泛处于DNA高甲基化状态、BRAF突变高发。相对而言，CMS 2型患者的预后最好。两个研究中样本量相对较大的SWOG 80405研究分析结果显示，在CMS 1型肠癌中贝伐珠单抗的疗效更好，而对CMS 2型肠癌西妥昔单抗的疗效则明显更胜一筹。
上述结果提示了不同CMS分型可能与mCRC抗-EGFR和抗-VEGFR治疗的疗效相关，未来有必要开展更多的临床研究去验证这一结论，从而更为有效地帮助药物研发，有针对性地富集对某种靶向治疗更为有效的患者群。
《中国医学论坛报》：mCRC患者一线治疗方案的选择？
Lenz教授：在临床实践中我们应该根据肠癌患者的分子生物特征制定一线治疗方案。在mCRC的整个治疗过程中一线治疗方案是最为重要的。我认为对于KRAS、BRAF野生型“左半”mCRC患者，化疗联合西妥昔单抗治疗是首选方案。SWOG 80405和FIRE-3两个大型RCT临床研究结果都已经证明该方案能给患者带来OS的获益。对于RAS基因突变的患者，贝伐珠单抗是一个可选治疗方案，但事实上，我们目前仍然不知道此类患者的最佳治疗方案，因为SWOG 80405和FIRE-3研究都剔除了RAS突变患者，可供分析的数据极为有限。此外，BRAF突变型mCRC的治疗更为复杂，无论是西妥昔单抗或贝伐珠单抗都不能给该类患者带来明显获益。目前对于BRAF突变型mCRC的治疗方向已从化疗联合靶向治疗向BRAF抑制剂联合化疗或MEK抑制剂过渡。
“右半”mCRC的治疗无疑是我们未来面临的挑战。对于BRAF突变的“右半”mCRC，已有研究发现西妥昔单抗联合BRAF抑制剂或MEK抑制剂或PI3K激酶抑制剂治疗有效。然而除去BRAF突变之外的“右半”mCRC又该如何治疗？
很久以前我们就发现伴有CpG岛甲基化的肠癌往往位于“右半”，且预后较差，有趣的是，CpG岛甲基化表型的肠癌常伴有EGFR配体的甲基化，这或许可以解释为何“右半”肠癌对西妥昔单抗治疗不敏感。那么我们是否能改变这种治疗抵抗，使得“右半”肠癌对西妥昔单抗治疗变得敏感呢？
新的治疗方式使西妥昔单抗对伴有甲基化“右半”肠癌的疗效得以提高，例如与去甲基化药物（包括第二、第三代去甲基化药物）联合使用。此外，有研究表明当肿瘤位于“右半”时，常伴有Wnt信号通路和TGF-β信号传导的异常，因此西妥昔单抗联合TGF-β抑制剂或Wnt信号抑制剂也可以增加疗效。综上，有多种新的联合治疗方案可以帮助我们提高对“右半”肠癌的疗效，这需要我们更仔细的对“右半”肠癌进行分类鉴别，寻找合适治疗策略并应用于临床。
Lenz教授：展望未来，mCRC的治疗模式可能会发生根本性的变化。美国FDA已批准PD-1抗体Keytruda用于治疗带有微卫星不稳定的实体肿瘤，并独立于原发部位。这意味着所有携带MSI的消化道肿瘤都可接受免疫治疗。目前进行的临床试验都在尝试将免疫治疗作为转移性肿瘤的一线治疗。
在中国，对于微卫星稳定的KRAS、BRAF野生型“左半”肠癌，应该使用西妥昔单抗治疗。对于标准化疗失败的难治性肠癌，可以尝试使用已经进入中国市场的瑞戈非尼等新药，刚刚公布的研究数据显示，另外一种小分子激酶抑制剂呋喹替尼用于晚期结直肠癌的三线治疗可以显著延长患者的OS。
总之，对于mCRC我们较之以往拥有了更多的治疗手段，我认为未来mCRC患者的治疗前景是光明的，随着越来越多有效治疗方式的应用，将会有更多的患者获得治愈的机会。
《中国医学论坛报》：Her-2基因扩增对mCRC治疗策略的影响？
Lenz教授：当肿瘤细胞中Her-2信号通路激活时，这意味着某一部分肿瘤细胞发生了免疫逃逸并开始增殖。在临床实践中，一线治疗之前患者Her-2水平升高并不常见，因此在一线治疗前进行检测并不是合适的时机，Her-2扩增主要在接受抗-EGFR治疗发生耐药后出现，因此我们往往在标准治疗失败、疾病进展时进行Her-2扩增状态的检测并给予相应针对性的抗Her-2治疗。
已有HERACLES等临床研究结果显示，伴有Her-2扩增的肠癌患者对于抗Her-2治疗非常敏感。在美国，我们已经准备开展相关的前瞻性临床研究，即根据肠癌患者的Her-2扩增状态给予抗Her-2治疗。
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在ASCO 2017期间，本报记者对多位国内外肠癌领域专家进行了学术专访，更多精彩内容请持续关注。
